No More Heroes est un jeu d’action violent se déroulant dans la ville fictive de Santa Destroy, en Californie.

Le personnage principal, Travis Touchdown, remporte un Beam Katana (rappelant le sabre laser de Star Wars) lors d’une enchère en ligne et décide de devenir tueur professionnel. Il affiche un côté otaku marqué, aussi bien dans son apparence que dans sa passion pour la J-Pop, les robots-jouets, le catch et les jeux vidéo.

Après avoir vaincu l’assassin Helter Skelter au combat, il est approché par la Française Silvia Christel, qui lui propose un emploi au sein de la UAA (United Assassins Association), l’organisation régissant les assassins. Classé au rang n°11, Travis doit éliminer ses concurrents pour gravir les échelons en battant les autres assassins.